Rođena je 16. avgusta 1958. godine. Kada je imala pet godina, njena majka je umrla od raka i to je bio veliki udarac za nju. Ubrzo se otac Silvio oženio kućnom pomoćnicom koju Madona nikada nije prihvatila.
Odrasla je u strogom katoličkom okruženju i stalno išla u crkvu. Bila je odličan đak, uzimala je časova klavira, i išla je na časove plesa.
Dobila je stipendiju za ples Mičigenskog univerziteta , ali je odbila i otišla u Njujork avionom, sa samo 35 dolara u džepu. Radila je nekoliko sitnijih poslova, poput konobarisanja, dok nije postala plesačica na svetskoj turneji Patrika Hernandesa.
Kasnije je sa Denom Gilorijem osnovala bend “Breakfast Club”. Tako je započela svoju pevačku karijeru a prvi singl izdala je 1982. godine “Everybody” koji je postao hit u klubovima. Njen sledeći album “Like a Virgin” prodat je u 19 miliona primeraka.
Pamti se i njen nastup na otvaranju 20. dodele MTV nagrade zajedno sa Britni Spirs, Kristinom Agilerom i Misi Eliot, ali i njen javni poljubac sa Britni.
Udavala se dva puta. Prvi muž joj je bio Šon Pen koga je upoznala na snimanju spota za pesmu “Material Girl”. Par se venčao na Madonin 27. rođendan i njihov odnos bio je dosta zanimljiv novinarima jer se oboje bave javnim poslovima ali su imali i jako specifičnu vezu.
U pesmi „Till Death Do Us Part“ ona se ispoveda kao je Šon bio nasilan prema njoj. Razveli su se posle četiri godine braka, 1989. godine.
Njen drugi muž je poznati britanski režiser Gaj Riči sa kojim se venčala 2000. godine u Škotskoj a razvela 2008. godine.
Tokom svoje karijere bila je u vezi i sa mnogim drugim poznatim muškarcima a to su glumac Voren Biti, reper Vanila Ajs, njen fitnes trener Karlos Leon i mnogi drugi. Ima troje biološke dece i jedno usvojeno.
Madona se inače bavi i pisanjem knjiga za decu i do sada je objavila oko pet knjiga od kojih je najpoznatija „Engleska Ruža“. Danas je jedna od popularnijih dečijih pisaca.